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Bisogna iniziare a ragionare di genere quando si prescrivono i farmaci

(foto: Getty Images)

Da un lato aiutava a dormire meglio, dall’altro rimaneva in circolo troppo a lungo, tanto che il mattino dopo il rischio di essere coinvolte in un incidente stradale andando al lavoro era altissimo. Il suo nome è zolpidem, principio attivo di farmaci ampiamente prescritti per l’insonnia e no, non è un caso se la frase fa riferimento a donne (e non uomini) al volante. È infatti anche grazie a episodi di ridotta capacità nella guida nelle donne che assumevano il farmaco che qualche anno fa l’Fda (o Food & drug administration), l’ente regolatorio statunitense che disciplina l’uso dei medicinali, è giunta a raccomandare di ridurne il dosaggio alle donne, dopo aver appurato che lo metabolizzano molto più lentamente degli uomini. 

Com’è possibile che tutto ciò avvenisse dopo oltre vent’anni che il medicinale era in commercio? “Sono le conseguenze di com’è stata condotta la sperimentazione dei farmaci, tutta incentrata sia in fase preclinica – cioè quella di laboratorio e sugli animali – sia in fase clinica – cioè quella sull’essere umano – incentrata su un unico modello: quello maschile”. A rispondere, in occasione dell’ultima edizione di Trieste Next, è Silvia De Francia, ricercatrice all’università di Torino ed esperta di farmacologia di genere, un approccio trasversale della scienza medica che indaga il profilo di efficacia e sicurezza dei farmaci tenendo conto delle differenze definite dal sesso e dal genere. Differenze che permeano tutta la storia della medicina, arrivano fino ai giorni nostri, quelli della pandemia di Covid-19, e che De Francia ha da poco ricapitolato nel libro La medicina delle differenze – Storie di donne, uomini e discriminazioni (Neos Edizioni). 

Una serie di brutte storie 

Quello di zolpidem non è (purtroppo) un caso né unico né raro. Soffermandoci anche solo sugli esempi più eclatanti, possiamo riavvolgere il nastro tornando agli anni Cinquanta e Sessanta, dove la mancata inclusione delle donne nella valutazione di un farmaco antinausea, la talidomide, usatissimo all’epoca per contrastare il disturbo durante la gravidanza, provocò un vero e proprio disastro sanitario. Dalla sua messa in commercio in Europa furono oltre 12mila i bambini nati privi o con gravissime malformazioni degli arti e moltissimi gli aborti spontanei prima che venisse alla luce che, se assunto nel corso del primo trimestre di gravidanza, aveva effetto teratogeno. “Il farmaco non era stato testato su ratte gravide prima dell’indicazione all’uso su donne in gravidanza: i test furono condotti solo a posteriori”, commenta De Francia. Dieci anni prima era stato il caso del dietilstilbestrolo, un farmaco ormonale al tempo impiegato per prevenire l’aborto che però rivelò conseguenze gravi sulla progenie, come malformazioni genitali e carcinomi. 

La prima segnalazione sulla differenza di genere in farmacologia riguarda gli effetti “sbilanciati” dei barbiturici nei modelli animali e risale addirittura al 1932. “Ciononostante, i primi passi verso una riforma della ricerca e della pratica clinica in quest’ottica risalgono solo alla fine del secolo scorso”, racconta De Francia. Dobbiamo attendere il 1993 perché l’Fda inserisca nelle linee guida per la sperimentazione dei farmaci l’obbligo di reclutamento di entrambi i generi, con ricadute sui nuovi medicinali immessi in commercio di fatto a partire dalla fine degli anni Novanta. Fino a quel momento l’unico riferimento per la ricerca clinica era il maschio bianco, giovane, sui 70 chili di peso.

Oggi, a distanza di quasi 90 anni dalle prime evidenze rispetto a tale necessità, si conta un arruolamento del modello femminile compreso tra il 20 e il 25%. “La parità, insomma, è ancora lontana”, commenta la ricercatrice. 

Perché questo bias di genere

Per molto tempo la scienza medica si è basata sull’assunto che uomini e donne, fatto salvo per i caratteri legati alla riproduzione, fossero uguali. “Al di là di questo, l’esclusione delle donne dalla ricerca semplifica, e di molto, l’analisi”, spiega De Francia: “L’organismo femminile è più complesso e più difficile da gestire dal punto di vista del ritorno dei risultati”. Pensiamo, per esempio, a come esso cambi nel tempo, e quindi nelle diverse fasce di età, dal periodo fertile fino alla menopausa, passando attraverso una gravidanza e l’allattamento, acquistando caratteristiche differenti e con la possibilità di una risposta differente ai trattamenti in base del bagaglio ormonale di ogni specifico momento. 

“Analizzando in modo retrospettivo anche sulla popolazione femminile i farmaci già in uso da tempo e testati solo su campione maschile, cominciamo a notare i primi eventi avversi, le reazioni cioè inattese, già sulle bambine che stanno entrando nel periodo della pubertà, come se invece prima, fino agli 8-10 anni, maschi e femmine fossero molto, molto più simili”, spiega De Francia: “Da quel momento dello sviluppo il divario diventa enorme, ma non solo: risulta chiaro come in molti casi non solo il bagaglio ormonale condizioni l’effetto dei farmaci ma possa, al tempo stesso, essere esso stesso influenzato dalla somministrazione dei farmaci”.  

Organismi diversi 

Oltre che sul fronte della variabilità ormonale, il corpo maschile e quello femminile hanno anche differenze anatomiche significative: quest’ultimo presenta organi (mediamente) più piccoli, una diversa composizione, una diversa distribuzione della massa grassa e magra, un diverso contenuto di liquidi. Tutti fattori che incidono sia sulla farmacocinetica (il processo con cui un farmaco viene trasportato, assorbito e metabolizzato dal nostro organismo) sia sulla farmacodinamica (che riguarda invece gli effetti biologici e biochimici dei farmaci). 

Gli enzimi con un ruolo nel metabolismo dei medicinali possono essere espressi in modo differente tra uomo e donna, così come un altro fronte da considerare è che in base al sesso e al genere le persone hanno una risposta immunitaria differente e soffrono delle malattie in modo diverso. “Le donne hanno un sistema di difesa più potente che le protegge da virus, batteri e anche dal cancro meglio di quanto succeda negli uomini – spiega De Francia – e rispondono tendenzialmente meglio ai vaccini, sviluppando più anticorpi”. Il prezzo da pagare è che, per contro, sono molto più colpite dalle malattie autoimmuni. 

Inclusione a 360 gradi

Per superare il bias di genere e poter parlare di inclusione ed equità non è sufficiente pensare di eliminare il divario di conoscenze che caratterizza la ricerca su uomini e donne e anzi, “è sempre più chiara l’esigenza, e l’urgenza, di studiare tutti i modelli possibili”, spiega De Francia. Pensiamo alle persone transgender, rispetto alle quali praticamente non ci sono studi, ma anche alla popolazione anziana o a quella in età pediatrica, anch’esse poco rappresentate. “Un bambino di otto anni non è un adulto meno pesante bensì un individuo con caratteristiche ormonali e maturazione degli organi differente”, va avanti la ricercatrice: “Ciò nonostante le terapie per i bambini sono spessissimo ‘aggiustate’ rispetto a quelle degli adulti e ci sono pochissimi studi ad hoc”

Genere, farmaci e Covid-19 

La pandemia, al di là della catastrofe che ha comportato, ha fornito un grosso impulso all’approccio di genere nello studio clinico e farmacologico ed è stata la prima grossa questione sanitaria globale dove i principi della medicina di genere sono stati presi in considerazione, anche perché varie agenzie sovranazionali hanno insistito per una raccolta dati disaggregata per genere. Ciò nonostante, la strada da fare è ancora molta. 

Un fronte aperto è quello dei farmaci per il trattamento dell’infezione. La mancanza di terapie approvate per Covid-19 rende il repurposing, cioè il riutilizzo o il riposizionamento di medicinali vecchi, già approvati, un approccio rilevante. Parliamo di farmaci già utilizzati per altre patologie che sono stati indagati in questi mesi, come per esempio idrossiclorochina, antinfiammatori, antivirali, “per i quali i test preclinici e clinici, compresi i profili di sicurezza e farmacocinetica, sono stati eseguiti in passato, ma solo sul modello maschile, e che prima di essere testati per il trattamento contro Covid-19 non hanno subito alcuno studio in ottica di differenze di genere, spiega De Francia.

“Colmare queste lacune è una questione urgente, va avanti la ricercatrice: “Se nella ricerca di soluzioni contro Covid-19 anche il repurposing viene condotto in modo da rafforzare la neutralità sessuale con l’esclusione, ancora una volta, delle donne o di altre fasce di popolazione, il rischio è di esacerbare le disuguaglianze sanitarie nelle cure”.

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